编者按：

　　过去二十年的研究已经产生了许多口腔微生物组的数据，这些数据描述了健康或疾病状态下宿主和口腔微生物组的遗传学和生理学。

　　尽管，到目前为止，宿主-口腔微生物组的相互作用研究已经取得了重要进展，但是，我们依然无法确定与从口腔健康到生态失调关键转折点相关的生物标志物。

　　那么，未来我们应该如何更加高效地研究宿主-微生物组间的互作呢？今天我们共同口腔微生物组，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些帮助和启发。

　　① 要点

　　● 我们迫切需要更好地了解健康的和具有恢复力的口腔生态系统是由什么组成的。

　　● 纵向研究对了解如何抵抗口腔疾病并恢复正常状态是至关重要的。

　　● 数学建模方法在解释复杂的纵向数据和确定健康-疾病阈值的关键生物标志物方面有很大的前景。

　　② 口腔菌群与疾病

　　一百多年来，人们一直在深入研究口腔菌群，旨在了解疾病的状态和疾病是如何产生的。[1]然而，在我们完全认识疾病之前，有必要对口腔健康设定一个明确的定义，包括临床症状和病征，以及与健康相关的关键生物标志物谱。

　　口腔是一个复杂的生态系统，潜在的生物标志物包括宿主免疫、生物化学介质以及栖居在口腔不同部位的菌群。[2,3]

　　大规模识别关键因素，有助于维持口腔健康。这种识别需要自上而下的整体方法，以同时监测在人类口腔复杂环境中的多种因素。

　　例如，对 268 名健康成年人唾液中的生化、代谢和微生物成分的分析表明，在口腔健康中存在多种生态状态或“生态型（ecotypes）”。[ 4]目前尚不清楚这些生态型是否与口腔疾病易感性增加有关。此外，目前尚不清楚生态型如何随着正常的衰老过程而变化。但有证据表明，宿主的免疫反应和口腔微生物组在整个生命过程中都会不断变化。[5,6,7]因此，在不同年龄组的个体中很可能会发现其他的生态型。

　　尽管已经进行了大量的研究，以确定与口腔健康或疾病相关的关键物种，但在确定健康或疾病状态方面，微生物组发挥的整体功能可能比具体的组成更重要。有人提出，与健康相关的口腔微生物组可能需要一套核心功能，就像人类健康需要一套核心基因一样。[7,8]

　　现在已经确定，牙菌斑相关的疾病，如龋齿和牙周炎，与疾病部位的口腔微生物组的改变有关。这一基本概念可以追溯到 Marsh 等人于上世纪 90 年代提出的“生态菌斑假说（Ecological Plaque Hypothesis）”。

　　这一假说的提出是为了使之前相互矛盾的观点合理化，即（1）特定的菌种（病原体）是导致牙菌斑介导疾病的原因；（2）导致疾病的原因是牙菌斑的数量，而不是具体的菌种。[9,10,11]

　　根据生态菌斑假说，疾病的发展由最初的干扰开始，然后通过选择有助于疾病过程的微生物物种来进一步扩大干扰。

　　在龋齿的情况下，这一过程是由过量或频繁的糖摄入量驱动的。这一行为首先选择了中度产酸的属，如链球菌或放线菌，然后进一步在牙菌斑形成的局部环境中促进酸的产生。[12]最终，种群富集了更多产酸的物种，如变异链球菌或假丝酵母。[13,14]此外，变异链球菌还能从蔗糖中产生不溶性葡聚糖，从而在牙齿表面附近形成局部低 pH 值环境。[15,16]

　　在牙周炎中，细菌和宿主之间的相互作用对疾病至关重要。通常来说，牙菌斑在牙龈边缘的积累被认为是引发炎症的主要原因。[9]从牙龈炎到牙周炎的转变与菌群中革兰氏阴性厌氧菌的蛋白水解有关，包括牙龈卟啉单胞菌、连翘坦氏菌和牙根密螺旋体，以及革兰氏阳性厌氧菌，如 Filifactor alocis 和多种其他物种。[1,17,18]

　　Hajishengallis 等人利用牙周炎小鼠模型证明了，即使牙龈卟啉单胞菌在口腔微生物组中含量很低，也能诱导产生强烈的病原宿主反应。[19]

　　他们将该物种命名为“关键病原体”，因为它对疾病的影响与其在微生物组中的丰富程度不成比例，[20]并且提出了一个模型：共生微生物组包括与疾病不相容的物种，以及在存在风险因素的情况下，可能会通过与关键病原体的相互作用促进疾病的物种。而后者可能会触发宿主的变化（炎症，就牙龈生物膜而言），然后进一步选择致病菌。最终导致微生物的失调和破坏性的宿主反应。[20]

　　虽然这些模型提供了口腔健康和疾病之间区别的广泛观点，但它们目前专注于从微生物种类的角度来解释疾病，而不是这些物种所具有的功能。此外，目前的模型还不能解释对耐受龋病或牙周病驱动因素的个体间差异。[21]

　　口腔疾病的风险会随着时间发生巨大的变化。龋齿是广泛流行的，甚至在年轻人之中，而严重牙周炎的流行率则随年龄增加，且男性似乎高于女性。[22]

　　在某些疾病中，疾病的某些表征与特定的生命阶段有关。例如，儿童早期龋病是一种侵袭性的疾病，会影响到初期乳牙列，而牙根龋齿则发生在生命的后期。[23,24]

　　同样，C 级牙周炎（以前称为“局限型侵袭性牙周炎”）往往会在青春期前后（11~13岁之间）形成。[25]

　　龋齿和牙周炎的危险因素是复杂的，年龄如何影响宿主-微生物相互作用还不完全清楚。

　　儿童早期龋病、牙釉质缺陷和可改变的危险因素（如糖的摄入和低氟接触）会影响早期疾病的发展。[26]相比之下，免疫系统的衰老与衰老过程中发生的低程度炎症被认为会影响牙龈下的微生物组引起的牙周炎疾病的结果，并可能导致老年人疾病的增加。[7,27]

　　然而，目前有限的证据表明，衰老并没有在很大程度上直接改变口腔微生物组。[27]口腔微生物组在没有严重干扰的情况下短期内依然可以保持相对稳定。[28]

　　人们通常认为微生物组是动态的，其稳定性是由对抗变化并不断恢复系统的内在因素维持的。[29]微小的干扰可以在系统的自然动态中被接受。抵抗变化的能力将取决于个体。如果扰动克服了这种自然抗性，系统就会脱离其自然的内稳态。个体面临的挑战是恢复健康，并阻止向生态失调或疾病方向发生转变。恢复到原始状态或另一种与健康相关的稳定状态的自然能力称为“恢复力”（图 1）。

　　在最近一篇精彩的综述中，Rosier 等人讨论了一些可能决定口腔微生物组恢复力的机制。[30]这包括微生物群落固有的机制（如噬菌体和抗菌素的产生，包括细菌素和过氧化氢，介导微生物间竞争），以及宿主免疫和环境调节因子，如营养和生长因子。

　　当前，已经有人建立了体外和动物模型来研究这些因素对预防或逆转微生物失调和/或口腔疾病的影响。[31,32]然而，这些模型对系统中那些只有在存在相互作用时才变得重要或更重要的组分的描述能力是有限的。

　　此外，尽管在开发免疫系统成分和微生物组的“人源化”模型方面已经取得了进展，但是动物模型永远不会完全复制人类生物学的所有因素。[33,34]因此，仍然有必要开展人体临床研究，以增加对有助于口腔健康的口腔生态系统的关键特征整体的理解。

　　抵抗力和恢复力是具有时间性的概念，不能通过横断面研究来完全理解。然而，除了特征明确的实验性牙龈炎模型，[35]仅有较少的研究探究了龋齿或牙龈炎/牙周炎发病过程中，口腔微生物组或者宿主炎症调控因素的纵向变化。

　　因此，目前还没有强有力的生物标志物可以区分不同程度的抵抗力或恢复力，也缺乏解释这些差异的机制基础。

　　图1.口腔生态系统的抵抗力和恢复力。a）在健康状态下，龈上（黄色）和龈下（蓝色）牙菌斑微生物处于稳态。b）每个人都有抵抗病原体变化的能力，这些变化会导致龋齿（灰色的小区域表示早期病变）或牙龈炎（牙龈组织变红）的早期表征。这些改变与微生物组的变化有关。c）能够逆转龋齿或牙龈炎的早期迹象并恢复口腔健康的能力被称为恢复力。这伴随着牙菌斑微生物组的恢复。d）如果早期变化不能逆转并且持续暴露于促疾病因素中，随之而来的是不可逆的损害，表现为更严重的龋齿病变（牙齿上的黑色区域）或牙周炎（表示为发红/发炎和牙周袋的存在）。与疾病相关的微生物组也会处于营养不良状态。

　　③ 纵向研究的证据

　　虽然对于抵抗力和恢复力的生物标记物是迫切需要的，但解释这些标记物的功能往往不是简单的。

　　虽然渴望识别发生在龋齿或牙周病变的起始部位的宿主和微生物的变化，但是目前这几乎是不可能实现的，因为这需要在很长一段时间内从许多志愿者口中的多位点进行取样。

　　因此，大多数关于牙周炎微生物学的纵向研究都集中在疾病已经存在的部位，并评估治疗的反应，而不是疾病的发展。[36,37]

　　正如 Rosier 等人指出，微生物对先天免疫系统其他方面的影响还可以根据物种是否与健康和疾病相关进行不同的解释。

　　比如，尽管牙龈卟啉单胞菌和唾液链球菌都会抑制 IL-8 的分泌，但是对于病原体牙龈卟啉单胞菌而言，这一机制被认为有助于提高毒性，[38]而对于口腔共生菌——唾液链球菌来说，抑制 IL-8 的分泌却被认为可以防止不必要的和破坏性的炎症，并有助于体内平衡。[39]

　　然而，在健康状态下，牙周也存在较低水平的牙龈卟啉单胞菌，在这种情况下，抑制 IL-8 的产生可能也有助于维持体内平衡。

　　此外，有证据表明，某些微生物在从健康过渡到疾病过程中的作用可能是仅在某一特定人群中发生，而不是普适性的。[40]这些复杂性使得我们很难找到一种能够确定健康和不可逆转疾病之间的临界点的生物标志物。

　　早期调查龋齿病微生物学的纵向研究依赖于微生物培养，对微生物组进行整体取样的能力有限。[41,42,43]最近，大量关于龋齿的纵向研究已经采用了不依赖培养的微生物组分析方法。[44,45,46]由于该方法的成本和敏感性的限制，这些研究迄今为止使用的是积聚的菌斑，而不是从龋齿发展过程中的特定部位分离出来的菌斑。因此，龈上牙菌斑的种群的改变似乎是发生在龋齿发展之前。

　　牙周疾病的早期阶段可以用“实验性牙龈炎”方法在人体上进行实验模拟，该方法由 Löe 等人在 20 世纪 60 年代首创。[47]

　　我们最近回顾了实验性牙龈炎的抵抗力和恢复力的证据，[35]发现免疫、生物化学和微生物生物标志物的波动在口腔的各个不同阶段和挑战中均得到鉴定。

　　在某些情况下，生物标志物的趋势似乎与恢复力有关。例如，据报道，乳铁蛋白在实验性牙龈炎期间浓度增加，并在疾病消退后恢复到基线水平。

　　但是，总的来说，本综述涵盖的研究很少调查了牙龈炎后的恢复阶段，因此，尚不清楚哪些因素有助于恢复力。

　　④ 数学建模：机遇和挑战

　　体内实验研究面临许多挑战，包括参与者的可用性、伦理规定、成本、延长时间来研究疾病发作或临床结果，以及它们在可筛查的条件范围内受到限制的现实。此外，通常很难或不可能直接在人体实验对象中确定机制。[48]

　　数学建模是研究口腔生态系统挑战的一种有前景的方法。[49]模型已经在微生物生态学中使用了很长时间。[50]

　　模型可以模拟任何可行的口腔生态系统或环境，以确定哪些参数（生物标志物）对结果有最大的影响。例如，模型可以在任何时间采用假设的营养方法进行干预来研究干扰因素（例如，持续高/频繁的糖摄入量），而不必担心研究参与者。模拟的结果可以给定向的体内实验提供指示。

　　Dibbin 和 Reece 开创了牙科数学建模的先河。[51]在接下来的几十年里，数学模型被用来研究龋齿[52,53,54]和牙周炎的进展。[55,56]这些例子涵盖了各种模型类型，模型的选择应该与所提出的问题相匹配。[49,57]

　　口腔菌群是一个生物之间以及生物与环境之间存在动态多尺度、时空相互作用的复杂生态系统。对于不依赖于牙菌斑物种间空间排列的问题，可以使用连续模型。[52,58 ]

　　Ilie 等人的研究中，选择了四类微生物作为主要菌斑成分（酸性尿链球菌，非酸性尿链球菌，放线菌和韦荣氏球菌属）。这项研究主要探究了不同因素对 pH 值和牙齿脱矿质的影响。

　　在不存在韦荣氏球菌属的情况下，模型预测结果显示 pH 会降低。微生物活性，而不是牙齿脱盐释放的磷酸盐的缓冲作用可以更好地解释 pH 的变化。这样的结果表明韦荣氏球菌属或其他消耗乳酸的细菌的存在是有恢复力或健康的生态系统的重要指标。

　　但是，在解释数据时应格外小心，因为在实验中，经常观察到在龋齿中韦荣氏球菌属增加，并且可能产酸物种（例如变异链球菌）的生长。这强调了在实验或临床研究中验证的必要性，以及进一步加深对相关机制的理解的重要性。

　　连续模型不能用于展现牙菌斑内的空间竞争，pH 梯度或牙菌斑对牙齿的局部作用。多智能体模型（Agent-based models）更适合于这种类型的问题，尽管它们具有复杂性高和计算需求高的缺点。[54,59,60]

　　Papantonoupoulos 等人[55,56]使用基于智能体的或细胞自动机模型来模拟牙周炎疾病的进展及其动态特性。他们的结果表明牙周炎是一个非线性的，混乱的动态过程，在其中宿主免疫反应控制其发展率。

　　其中一个模拟发现是，当宿主免疫反应增加时，牙周炎发展率降低。通过临床和免疫学数据对模型进行验证，数据符合两种不同的临床表现，分别为侵袭性牙周炎或慢性牙周炎。

　　连续模型和基于智能体的模型基于第一原理（first principles）。

　　另一种方法是“黑匣子”模型，如人工神经网络（ANNs），它使用现有数据作为训练集，开发出可以预测结果的模式。例如，ANNs 可以通过利用患者的免疫反应图谱，来区分两种类型的牙周炎。[61]

　　人工智能的方法最近有了巨大的新进展，[62,63]但是需要更多的数据，并依赖协调的国际合作来开发全球数据库存储库。将这些方法用于新的牙周分类方案中[64]，以确定它们是否能够区分疾病的分期或分级，这将是很有趣的。

　　基于这些例子，我们提出也可以建立用来估计截断点或临界值的模型，也就是判断口腔生态系统将从稳态（在扰动挑战期间）转变为紊乱状态的模型。

　　建模的好处是可以创建一个研究闭环来定义研究目标和结果变量（见图 2）。

　　首先，一个假设可以在一个数学模型中用现有的证据来检验。这些参数可以用来确定生态系统从一种状态切换到另一种状态的截止点。并且，可以用由模型提供的方法在体内验证结果。

　　然后，体内研究结果会提供新的证据和参数，用作输入值或产生新的研究问题，以建立模型。

　　尽管任何模型都有局限性（例如，简化假设），但在数学模型中探索生态系统的变化是一种廉价的方法，可以用来检验假设，并确定未来的研究方向，以进一步确认模型的结果。

图2. 数学建模的研究闭环导致研究建立

　　⑤ 结论

　　尽管许多研究已经调查了与龋齿或牙周疾病相关的微生物和宿主因素，但我们距离实现人类健康还有很长的路要走。特别是，我们尚不知晓个体抵抗或从龋齿或牙周疾病刺激中恢复的能力。

　　在这一领域，迫切需要进行额外的纵向研究。数学建模在指导这些研究和建立可检验的假设方面具有巨大的潜力。但是，研究将需要多次测量宿主和微生物因素，以提供足够的信息来理解微生物组在响应诱导疾病刺激时的动态变化。

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　　原文链接：https://www.nature.com/articles/s41415-020-2407-8

　　作者｜Charifa Zemouri, Irina Dana Ofiteru and Nicholas S. Jakubovics

　　编译｜Jack Chen